Alebo „Ako urobiť z nezmyslu zmysel“. V angličtine to znie trochu dynamickejšie, ale ťažšie sa to prekladá. O čo ide? V článku „Sense from nonsense: therapies for premature stop codon diseases“, (Bidou L, Allamand V, Rousset JP, Namy O. Sense from nonsense: therapies for premature stop codon diseases. Trends Mol Med. 2012 Nov;18(11):679-88. doi: 10.1016/j.molmed.2012.09.008) autori v abstrakte napísali toto:
Desať percent dedičných ochorení je spôsobených mutáciami, ktoré vytvárajú tzv. predčasný terminačný kodón (PTC). Tieto mutácie spôsobujú degradáciu mRNA templátu a následne vznikajú nefunkčné, skrátené polypeptidy. Okrem toho mnohé získané mutácie pri rakovine majú podobné PTC. V roku 1999 bol získaný dôkaz koncepcie liečby týchto porúch na myšom modeli svalovej dystrofie, keď podávanie aminoglykozidov obnovilo proteínovú transláciu (celej bielkoviny) tým, že „donútilo“ resp. spôsobilo, že ribozóm obišiel PTC, a tak sa celý komplex predčasne nerozpadol. Odvtedy mnoho štúdií potvrdilo tento prístup, ale napriek sľubným výsledkom terapií prekonávajúcich PTC, pokiaľ mechanizmy ukončenia translácie zostávajú nie úplne objasnené, nebude možné dosiahnuť ďalší pokrok.
(Abstrakt som trochu pre pochopenie laikov modifikoval.)
Predovšetkým, čo je terminačný alebo aj stop kodón? Ide o trojicu nukleotidov, ktoré sa nachádzajú na konci mRNA a ukončujú transláciu – syntézu novej bielkoviny. Celý systém sa rozpadne, novo vyrobená bielkovina je pripravená plniť svoju funkciu. V organizmoch, ktoré používajú štandardný genetický kód, vrátane ľudí, dochádza k ukončeniu translácie, keď jeden z troch stop kodónov – UAA, UGA alebo UAG vstúpi do tzv. čítacieho okienka ribozómu. No a sme pri jadre problému. Ako bolo spomenuté vyššie, tak niektoré mutácie v DNA vytvárajú namiesto „riadnych“ tripletov (kódujú jednotlivé aminokyseliny) práve triplety, ktoré pri prepise do mRNA predstavujú stop kodón. Teda pri preklade – translácii sa namiesto kódu pre aminokyselinu objaví kód STOP. Systém skončí, rozpadne sa a na svete je predčasne ukončená, nefunkčná bielkovina. A týchto prípadov je pri dedičných ochoreniach až 10%. Málo? Veľa? A vieme ako pomôcť?
Riešenie je na svete, hoci si netreba robiť falošné nádeje. To riešenie predstavujú o.i. antibiotiká, ktoré patria do skupiny aminoglykozidov. Napr. gentamycín, tobramycín, netilmycín, amikacín. Akýmsi „zázračným“ spôsobom spôsobia, že sa uskutoční tzv. „readthrough“ (prečítanie „cez“). Inými slovami tieto antibiotiká spôsobia, že kód STOP (na nevhodnom mieste) sa „prečíta“ ako „normálna“ aminokyselina a syntéza bielkoviny pokračuje ďalej, až kým nepríde k ozajstnému STOP na konci mRNA.
O akých chorobách je reč? Napr. (v angličtine): ataxia–telangiectasia (ATM), Hailey–Hailey disease, Hurler syndrome (a-L-iduronidase deficiency), spinal muscular atrophy (SMA), factor VII deficiency, X-linked nephrogenic diabetes insipidus (XNDI), retinitis pigmentosa, infantile neuronal lipofuscinosis syndrome a dysferlinopathies.
Supresia PTC bola skúmaná najviac pri Duchenne/Becker svalovej dystrofii (DMD/BMD) and cystickej fibróze (CF). (Aminoglycoside-induced mutation suppression (stop codon readthrough) as a therapeutic strategy for Duchenne muscular dystrophy) Je potrebné skonštatovať, že PTC mutácie sa najčastejšie vyskytujú pri bielkovinách, ktoré sú veľmi veľké.
Aminoglykozidy majú aj nežiadúce účinky. Poškodenie obličiek (je vratné) a poškodenie ucha (ototoxicita) – a následnú (až) hluchotu (je nevratná). Ale veď sú aj iné látky, však? Tak prečo to neskúsiť? Desať percent je pre niekoho veľmi, veľmi veľa.
Publikované: 12.08.2025